A reformáció kezdetét, mely később a protestáns egyházak kialakulásához vezetett, Luther Márton fellépéséhez köthetjük. 1517. október 31-én a wittenbergi vártemplom kapujára szegezett iratában az egyház több bevett szokása ellen tiltakozott. Az új nézetek Magyarországon is hamarosan ismertté váltak.
A reformáció hazánkban nem egyetlen központból indult ki, hanem több vidéken egyidőben szerzett híveket. Gyula és környéke egyike volt az első olyan helyeknek, ahol az új eszmék pártfogókra találtak. Az 1540-es évek végétől a lakosok többsége már evangélikus volt. Tíz évvel később pedig misék tartására sem mutatkozott igény, a városi plébánia egyházi ruháit és kegyszereit eladták.
A jeles reformátorok közül többen megfordultak Gyulán. Gálszécsi István 1540 körül szolgált városunkban. Mielőtt Gyulára jött, Krakkóban megjelentette az első magyar hangjegyes énekeskönyvet. Szegedi Kis István, a református tanok első magyarországi rendszerezője, Gyulán kezdte tanulmányait, majd a wittenbergi egyetemről hazatérve tanított és prédikált is itt. Később elkerült Gyuláról, de amikor Szolnokon török fogságba esett, egy gyulai kereskedő előlegezte meg a váltságdíját. Szikszai Fabriczius Balázs rövid időt töltött Gyulán, nevéhez kapcsolódik a sárospataki kollégium felvirágoztatása, latin–magyar szójegyzéket is készített. Bátyja, Demeter gyulai tanulmányai után Wittenbergben képezte magát, majd egykori iskolájában, Gyulán két évig tanított. Mikor visszaérkezett Gyulára, a város szépségét latin nyelvű versében örökítette meg. 1563-ban Sztáray Mihály, a kor neves evangélikus énekszerzője kapott lelkészi állást városunkban. Csak egy évig maradhatott itt, ugyanis Melius Juhász Péter, a reformátusok vezetője hitvitára hívta ki, és Sztáray úgy érezte, veszített. A vita tárgyát az képezte, mi történik a lelkekkel a halál és az utolsó ítélet között.
A protestánsok gyulai pártfogói közül ki kell emelnünk Mágócsy Gáspárt, aki az 1550-es években a vár főkapitányi és Békés megye főispáni tisztét töltötte be, később Eger várkapitánya lett. Ekkor már a református irányzat híve volt. Mágócsy unokaöccsével együtt elsőként segítette anyagilag Károlyi Gáspár és munkatársai bibliafordítását. A gyulai vár 1566-os ostroma idején a lakosok többsége már református lehetett, hiszen ekkorra a Tiszántúl nagy részén a református vallás hívei kerültek túlsúlyba. Az evangélikus és a református egyház megalakulásán kívül, az unitárius egyház alapjait is a 16. század közepén rakták le. (Ma főként Erdélyben élnek magyar anyanyelvű unitáriusok.) 1570 és 1590 között valószínűleg Gyulán is tartottak unitárius istentiszteleteket, bár a hívők számát nem tudjuk megbecsülni.
Az érdeklődők bővebben olvashatnak a gyulai reformáció történetéről Kósa László A gyulai református egyház (2008) című könyvében.
